Historie EDS a syndromu hypermobility

Hippokratés poznamenal 400 let př.n.l. ve svém spisu “O vzduchu, vodách a krajích”, že nomádi a Skýtové měli povolené klouby a mnohočetné jizvy. Mělo se za to, že byly způsobené kauterizací (označení pro proces zacelování ran pálením), která byla aplikována ve snaze učinit klouby tužšími (Littre, 1840).

Až v roce 1657 nizozemský chirurg Job Janszoon van Meek’ren studoval chlapce španělského původu, který trpěl extrémní hypextenzibilitou kůže. Tento chlapec, George Albes, byl pravidelně prezentován na akademii v Leyland, kde demonstroval tuto pozoruhodnou abnormalitu své kůže.

Paganini (1782-1840), světově známý virtuos, měl hypermobilní klouby, štíhlou postavu, hrudní deformitu – všechny znaky konzistentní s EDS (Mckusick, 1972).

První komplexní popis syndromu zobrazující laxitu a křehkost kůže asociovanou s hypermobilitou velkých kloubů byl publikován v roce 1892, kdy doktor Tschernogobow prezentoval dva pacienty v moskevské venerologické a dermatologické společnosti (Tschernogobow, 1892). První pacient byl sedmnáctiletý mladý muž s epilepsií, který trpěl křehkostí a hyperextenzibilitou kůže a “neschopností udržet stehy”. Měl také hypermobilitu, subluxace kloubů a pseudotumory kolen, loktů a dalších částí těla, kombinaci všech možných znaků ukazujících na EDS.

Ke konci devatenáctého století někteří pacienti s EDS ukazovali svoji hyperelastičnost jako účinkující na putovních show s názvy jako “hadí žena”, popsané Gouldem a Pylem (1897) nebo “Indický gumový muž”, zmiňován Wilem (1883).

Edvard Lauritz Ehlers byl dánský dermatolog, který popsal Ehlers-Danlosův syndrom v roce 1901, když publikoval popis pacienta s laxitou vaziva, hyperextenzibilitou kůže a sklony ke tvorbě modřin. Tento pacient měl historii opožděné chůze/vývoje a časté subluxace kolen. Tento případ byl předveden na srazu dánské dermatologické společnosti v roce 1899. V roce 1908 francouzský dermatolog Henri Alexandre-Danlos navrhnul, že kožní hyperextenzibilita a křehkost jsou hlavní znaky tohoto syndromu.

“V roce 1933, v Paříži, Achille Miget sepsal doktorskou práci v oboru medicíny na novém případu – jemuž připsal jméno prvních dvou lékařů, kteří jeji popsali - zrodil se Ehlers-Danlosův syndrom. Ale Miget měl pochyby ohledně diagnózy Danlosova případu. Našel onoho pacienta a provedl biopsii kůže. Zaznamenal, že histopatologie tohoto případu se lišila od případu v jeho práci. Tyto nálezy – spolu s faktem, že kůže Danlosova pacienta byla velmi natažitelná, více než je běžné u tohoto syndromu, nás vede k závěru, že případ popsaný Danlosem byl “Pseudoxanthoma elasticum” (známý také jako Groenblad-Strandberg syndrome). Bohužel, mnoho lékařů si pamatuje o EDS pouze to, že výrazná natažitelnost kůže je nutná k diagnóze a věří, že absence této extrémní kožní natažitelnosti vylučuje diagnózu EDS. Výsledkem je, že velká část pacientů byla a bude nadále ochuzená o svou diagnózu.” (Zdroj)

Po těchto popisech následovala jednotlivá hlášení případů EDS pacientů: Tobias (1934) – první případ z USA, Ronchese (1936) – objevil 24 případů při revizi literatury a tři objevil sám. Mckusick (1956) zkompletoval svou monografii dokumentující o něco méně než 100 případů. V roce 1966, když vyšla jeho třetí edice, se počet případů zvýšil na 300. Weber (1936) nahlásil 6 případů v Anglii – a Weber také navrhnul, aby tato porucha byla pojmenována jako Ehlers-Danlosův syndrom. Johnson a Falls (1949) přišli s tím, že EDS má pravděpodobně autosomálně-dominantní dědičnost a Jansen (1955) navrhnul, že za EDS pravděpodobně může genetický defekt kolagenu, což v roce 1962 podpořil Sestak.

První molekulární defekt byl nalezen v roce 1972 (Pinnell et al.) – nedostatek lysylhydroxylázy v autosomálně recesivní formě Ehlers-Danlosova syndromu. Pacienti byli zvláště náchylní ke skolióze a trpěli křehkostí očí. Lichtenstein et al. (1972) potvrdili, že je to první porucha kolagenu. Nedostatek lysylhydroxylázy je spojen s kyfoskoliotickým typem EDS – kEDS (mutace PLOD1).

Klasifikace EDS začala ke konci šedesátých let (Beighton, 1970, Mckusick, 1972) a v roce 1988 byla vytvořena mezinárodní nosologie, která definovala 9 podtypů Ehlers-Danlosova syndromu (Beighton et al., 1998). S nedávným vývojem medicíny (pozn. – věta je ze článku z roku 2008) byla klasifikace EDS zjednodušena a předělána do šesti hlavních typů podle Villefranche nosologie (Beighton et al., 1998) – Classical (klasický), Hypermobility (hypermobilní), Vascular (vaskulární), Kyphoscoliosis (kyfoskoliotický), Arthrochalasia, Dermatosparaxis. Na základě této změněné klasifikace se odhaduje, že 1 z 5 000 lidí trpí Ehlers-Danlosovým syndromem (Pyeritz, 2000). EDS postihuje stejně muže i ženy všech ras a etnik (Ceccolini a Schwartz, 2005). Více informací o diagnostice v minulosti najdete v našem článku "Jaká byla kritéria pro diagnostiku hEDS (a HSD) před rokem 2017?".

 

Beighton score

Peter Beighton, genetik z Velké Británie, v roce 1971 vytvořil “Beighton score” (Beightonův test), což je jednoduchý numerický index, který se používá k vyjádření rozsahu hypermobility.

Beighton v letech 1967-1968 uspořádal průzkum v Londýnské nemocnici (St. Thomas hospital) týkající se 100 lidí a rodin s Ehlers-Danlosovým syndromem, kdy byly klouby pacientů hodnoceny škále dle Cartera a Wilkinsona (1964) o pěti bodech. Škála Cartera a Wilkinsona testuje palec, malíček, loket a koleno (stejně jako Beighton) a pátým bodem je dorzální flexe chodidla. (Beighton testuje oba palce, malíčky, lokty, kolena a devátým bodem je cvik, kdy se pacient snaží dotknout celými dlaněmi země při předklonu (bez pokrčení kolen).)

V roce 1970 Peter Beighton cestoval do jižní Afriky za účelem epidemiologické investigace kostních a kloubních poruch. Jeho tou dobou už manželka – Greta Beighton – která s ním pracovala na již zmiňovaném průzkumu – přišla s myšlenkou, že ačkoliv jsou končetiny a klouby párové, hypermobilita na obou stranách nemusí být stejná a že by bylo vhodné skóre o devíti bodech.

V roce 1971 bylo Grétino 9-bodové skóre úspěšně použito při průzkumu v jižní Africe (Tswana komunita, Transvaal), kterého se účastnilo 1081 lidí. Detaily studie odprezentoval Peter Beighton v roce 1972 a výsledky byly publikovány v roce 1973 pod jmény Beighton, Solomon a Soskolne.

 

Syndrom hypermobility

Ehlers-Danlosově syndromu se tedy věnovali genetici (například již zmiňovaný Beighton) a pak tu byla diagnóza Joint Hypermobility Syndrome (JHS) nebo Hypermobility Syndrome (HMS) – syndrom kloubní hypermobility, kterému se věnovali revmatologové – v té době Kirk, Ansell a Bywaters.

Ve své studii “The Hypermobility Syndrome – musculoskeletal complaints associated with generalized joint hypermobility” (v překladu “Syndrom hypermobility – muskuloskeletální potíže asociované s generalizovanou kloubní hypermobilitou”) začali termín syndrom hypermobility používat pro označení kombinace hypermobility s dalšími muskuloskeletálními obtížemi. Generalizovaná hypermobilita bez dalších obtíží se nazývala jen generalizovanou hypermobilitou, jako je tomu dnes. Odkazují se zde také například na detailní popis hypermobility z předchozích let (Key, 1927), kdy hypermobilitou trpěl otec od rodiny a jeho synové – a že další studie naznačují silnou dědičnost (Finkelstein, 1916, Key, 1927). Zdá se, že dědičnost je dominantní s proměnlivou úrovní manifestace (Sturkie, 1941). Massie a Howorth (1951) uznali etiologický význam generalizované kloubní laxity v patogenezi vrozené dislokace kyčlí. Ve svých studiích o patelární a ramenní dislokaci a vrozené kyčelní dislokaci, Carter a Sweetman (1958, 1960) a Carter s Wilkinsonem (1964) prokázali blízkou asociaci s kloubní hypermobilitou. Hass a Hass (1958) popsali vysoký stupeň kloubní hypermobility u pěti dětí, vedoucí k deformitám chodidel, skolióze a dislokacím loktů a kyčlí. Tuto diagnózu pojmenovali “arthrochalasis multiplex congenita” a popsali tento stav kloubní hypermobility bez abnormalit kůže jako “samostatnou diagnózu odlišnou od Ehlers-Danlosova syndromu” (pozn. – tato diagnóza je nyní známa jako arthrochalasia EDS – aEDS).

Kirk, Ansell a Bywaters v této studii popisují 24 pacientů s generalizovanou hypermobilitou a muskuloskeletálními obtížemi. V diskuzi také naznačují, že ačkoliv je hypermobilita sama o sobě relativně častá v běžné populaci, muskuloskeletální obtíže s ní spojené už tak časté nejsou. Zmiňují také teorii (Brown, Rowatt a Rose, 1966), že laxita vazů je mírná porucha pojivové tkáně na jedné části spektra, přičemž na té druhé leží “plně rozvinutý” Marfanův syndrom či Ehlers-Danlosův syndrom. Zmiňují, že u pacientů se syndromem hypermobility je mnohem častější výskyt degenerativních onemocnění.

Prof. Bywaters: “Myslím, že tato studie je užitečná za prvé proto, že hypermobilita je faktor, který potencionálně může mít vliv na vznik, sílu či progresi dalších kloubních onemocnění a za druhé proto, že u jednotlivých pacientů je pro lékaře více uspokojivé, když mohou stanovit diagnózu. Tito pacienti jsou často schováváni pod jinými diagnózami – revmatoidní artritida, fibrozitida (pozn. - dnes fibromyalgie), neuróza a tak dále, což je neuspokojivé. Potkal jsem prvního takového (pacienta) v roce 1950: byl to mladý doktor, jehož symptomy různí lékaři připisovali mnoha různým typům potíží. Ačkoliv se pacientovi nedá příliš pomoci, rozpoznat opravdový původ symptomů pomůže pacientovi (a i lékaři) po psychické stránce.”

 

Syndrom hypermobility versus hEDS

Srovnání syndromu hypermobility - a III. typu Ehlers-Danlosova syndromu (hypermobilní Ehlers-Danlosův syndrom):

1967 - 1968

Kirk, Ansell, Bywaters – Beighton

Revmatologie – Genetika

Pramenící z kloubů – Genetické

Překrývají se s vrozenými poruchami pojivové tkáně – Vrozená porucha pojivové tkáně

Brighton (1998) – Berlín (1986) a Villefranche (1997)

Úzkosti a fobie (Bulbena, 1988) – Chronická bolest (Sacheti, 1997)

Autonomní dysfunkce (Gazit, 2003) – Autonomní dysfunkce (Rowe, 1999)

Gastrointestinální dysmotilita (Zarate, 2010) – Gastrointestinální poruchy (Levy et al, 1999)

V roce 2009 publikovali Tinkle, Bird, Grahame, Lavallee, Levy a Sillence studii “The Lack of Clinical Distinction Between the Hypermobility Type of Ehlers-Danlos Syndrome and the Joint Hypermobility Syndrome (a.k.a. Hypermobility Syndrome)” (v překladu “nedostatek diagnostických rozdílů mezi hypermobilním Ehlers-Danlosovým syndromem a syndromem kloubní hypermobility (a.k.a. syndromem hypermobility)”). V této studii publikují názor, že syndrom hypermobility a hypermobilní Ehlers-Danlosův syndrom jsou diagnózy, které se dají snadno oddělit od ostatních vrozených poruch pojivové tkáně, ale ne vzájemně od sebe.

Je tedy otázkou, jestli se jen ve velmi podobný čas rozdílné lékařské obory nezačaly zajímat o rozdílné manifestace skupiny velmi podobných diagnóz, které vlastně nikdy ani nebyly úmyslně rozděleny, ale vznikly v podobnou dobu na jiných místech a s trochu jinými názvy – primárně mezi obory revmatologie, dermatologie a genetika. Z důvodu komplexnosti Ehlers-Danlosova syndromu i syndromu hypermobility, kdy pacienti často potřebují péči mnoha specialistů (genetika, revmatologie, gastroenterologie, neurologie a neurochirurgie, fyzioterapie, kardiologie, endokrinologie, dermatologie a další), je tento syndrom u pacientů mnohdy nerozpoznán, protože se každý lékař zabývá jednotlivými potížemi, které následně nejsou “spojeny” dohromady.


Pacienti s těmito syndromy bývají také často nesprávně diagnostikováni – například s fibromyalgií, depresemi či chronickým únavovým syndromem. Děti jsou někdy označovány jako pouze líné, snažící se vyhnout škole, jsou diagnostikované pouze s vrozenou svalovou hypotonií anebo jsou jejich potíže shazovány na “dysfunkční rodinné prostředí” či v extrémních případech jsou jejich rodiče obviňováni z Munchausen syndrome by Proxy (Munchausenův syndrom v zastoupení).

 

Z historie jednotlivých typů EDS

Classical EDS (cEDS) - klasický typ EDS byl poprvé zaznamenán jako samostatný typ EDS v 60. letech minulého století, kdy Beighton přezkoumal 100 pacientů a popsal pacienta se specifickými a výraznými rysy - a tak vznikl typ EDS - gravis typ [Beighton, 1968]. Pacienti měli charakteristické nálezy na elektronovém mikroskopu, což pomohlo rozlišovat mezi EDS diagnózami [Vogel et al., 1979]. V roce 1988 byl typ gravis označen jako EDS typ 1 a mírnější mitis typ byl označen jako EDS typ 2. Myši s mutací COL5A2 projevovaly charakteristické znaky klasického EDS [Andrikopoulos et al., 1995]. Následně proběhla první hlášení mutací COL5A1 u pacientů s klasickým EDS [Nicholls et al., 1996, Wenstrup et al., 1996, De Paepe et al., 1997]. Spojení s COL5A1 také naznačilo, že EDS typy 1 a 2 jsou různé variace té samé poruchy [Burrows et al., 1996]. Classical EDS dostalo svůj nynější název v roce 1997 [Beighton et al., 1998, Villefranche nosologie].

Gravis = vážný stav

Mitis = mírný stav

Classical-like EDS (clEDS - TNXB mutace) - typ podobný klasickému byl poprvé popsán v roce 1997 [Burch et al.] - popis pacienta (muž, 26 let) s kongenitální (vrozenou) adrenální hyperplazií, hyperextenzibilní kůží, hypermobilními klouby, snadnou tvorbou modřin a špatným hojením ran. Biopsie kůže ukázala absenci TNXB. Tento typ se jevil jako velmi podobný klasickému typu - s tím rozdílem, že tento typ nemá atrofické jizvy a dědičnost je autosomálně recesivní - proto tedy byl pojmenován jako "typ podobný klasickému".


Cardiac-valvular EDS (cvEDS) - v roce 1987 a 1988, Sasaki et al. [1987], Kojima et al. [1988] a Hata et al. [1988] (Japonsko) ohlásili dva pacienty s nálezem, který byl později pojmenován jako cardiac-valvular EDS - kvůli velkým komplikacím týkajících se srdeční chlopně.

Arthrochalasia EDS (aEDS) - Hass a Hass v roce 1958 popsali syndrom, který nazvali "arthrochalasia multiplex congenita", který nejprve nebyl považován za typ EDS z důvodu, že "může i nemusí obsahovat kožní abnormality".


Dermatosparaxis EDS (dEDS) byl poprvé objeven u telat [Lenaers et al., 1971, Hanset a Lapiere 1974], ovcí [Fjolstad a Helle 1974], koček [Counts et al., 1980, Hollbrook a Byers 1982] a psů [Holbrook a Byers 1982]. Dermatosparaxis znamená "trhání kůže". Tento syndrom se vyznačoval extrémně křehkou a volnou kůží. Dermatosparaxis u zvířat byla první identifikovaná porucha kolagenu, ale potvrdit existenci takové poruchy i u lidí trvalo více než 20 let. V roce 1992 byli popsáni 3 kojenci a v roce 1999 byla nalezena první mutace genu (ADAMTS2) spojená s dEDS.

Kyphoscoliotic EDS (kEDS) - podtyp mutace PLOD1 - byla první biochemicky identifikovaná porucha kolagenu u lidí (1972). Byla nalezená u dvou sester. Obě z nich také trpěly křehkostí rohovek a křehkostí oční tkáně, takže bylo navrhnuto, aby se tento syndrom jmenoval "ocular type" (oční typ) nebo "ocular-scoliotic type" (očně-skoliotický typ) [McKusick 1972]. Později se ukázalo, že tyto potíže jsou méně časté mezi pacienty s kEDS, než se předpokládalo, tudíž byl tento typ pojmenován jako kyfoskoliotický [Beighton et al., 1998].


Kyphoscoliotic EDS (kEDS) - podtyp mutace FKBP14 - Baumann et al. v roce 2012 zaznamenali 5 rodin s autosomálně recesivním typem EDS, který se vyznačoval kloubní hypermobilitou, kožní hyperextenzibilitou, svalovou hypotonií, progresivní kyfoskoliózou a ztrátou sluchu.


Pro velkou podobnost symptomů byly tyto dvě mutace spojeny názvem kyfoskoliotický Ehlers-Danlosův syndrom.

Brittle cornea syndrome (BCS) - první charakteristika tohoto syndromu byla následovná - křehké rohovky, modré skléry a zrzavé vlasy [Ticho et al., 1980 a Cameron, 1993]. Původně se také mělo za to, že BCS a kEDS jsou ten samý syndrom [Cameron, 1993]. Abu et al. v roce 2008 poprvé zmapovali gen vázající se k BCS.


Vascular EDS (vEDS) - byl původně znám jako Ehlers-Danlosův syndrom typ 4. Více o mutaci spojené s tímto syndromem (COL3A1) popsali Pope et al. v roce 1975, Pepin et al. v roce 2014 a Frank et al. v roce 2015.


Hypermobile EDS (hEDS) - byl původně znám jako EDS typ 3 dle Berlínské nosologie [Beighton et al., 1988] a EDS hypermobility type dle Villefranche nosologie [Beighton et al., 1998]. V podobné době vznikla diagnóza syndromu hypermobility, který je často od hEDS úplně či téměř nerozeznatelný [Tinkle et al., 2009].

Spondylodysplactic EDS (spEDS) - případy tohoto syndromu byly hlášeny v letech 1979, 1981, 1986 [Hernandez et al.]. Podtyp spEDS způsobený mutací BGALT7 byl nalezen v roce 2015 [Carfault et al.], Podtyp spEDS způsobený mutací BGALT6 byl nalezen v roce 2013 - Nakajima et al. tuto mutaci našli u sedmi japonských rodin. V roce 2008 ohlásil Giunta et al. "novou" poruchu způsobenou mutací genu SLC39A13. Kvůli výrazným problémům s páteří (spondylo) a rukama (chiro) byl tento syndrom původně nazýván jako Spondylocheirodysplastic EDS (SCD-EDS) [Giunta et al., 2008].


Kvůli výrazně podobným potížím, které tyto 3 různé mutace způsobují, byly všechny spojeny pod spondylodysplastický typ EDS - spEDS.

Musculocontractural EDS (mcEDS) - EDS způsobené mutací CHST14 (nedostatek D4ST1) bylo původně zaznamenáno jako 3 nezávislé syndromy:


1) vzácný typ artogrypózy - "adducted thumb and clubfoot syndrome (ATCS)"

2) specifický typ EDS - EDS, Kosho typ (EDSKT)

3) podmnožina kEDS bez deficitu lysyl-hydroxylázy, musculocontractural EDS (typ EDS se svalovými kontrakturami - mcEDS)


Později se potvrdilo, že je to jedno a to samé [Kosho et al., 2005, Malfait et al., 2010, Janecke et al., 2011, Kosho et al., 2011, Shimizu et al., 2011].

Myopathic EDS (mEDS) - spektrum onemocnění charakterizované svalovou slabostí, hypotonií, myopatií a symptomy poruchy pojivové tkáně bylo poprvé asociováno s mutacemi v genech kódující kolagen typu 6. Tyto poruchy mají široké spektrum závažnosti od té nejvážnější - Ullrichova forma kongenitální svalové dystrofie - až k méně závažné Bethlemově myopatii. Zou et al. [2014] a Hicks et al. [2014] vyšetřovali skupiny pacientů, kteří měli některé symptomy těchto myopatií, ale neměli mutace ovlivňující kolagen typu 6. Skrz tuto studii identifikovali 8 pacientů ve čtyřech rodinách - 2 pacienti z jedné rodiny měli dědičnost autosomálně recesivní, 6 pacientů ze třech rodin měli dědičnost autosomálně dominantní. Od té doby byl popsán jeden další případ [Punetha et al., 2016].

Periodontal EDS (pEDS) - McKusick [1972] popsal "unikátní poruchu" u pacienta se znaky Ehlers-Danlosova syndromu, který trpěl závažnou paradontózou s brzkou ztrátou chrupu. O pět let později, Stewart et al. [1977] publikovali podobný případ a klasifikoval tento typ jako novou variantu EDS - EDS typ 8. Od té doby bylo pEDS hlášeno u 32 pacientů. V minulosti bylo vymezení pEDS jako specifického fenotypu ztíženo relativně vysokou prevalencí chronické paradontózy s odhadovaným rozsahem od 19 do 83 %, v závislosti na věku a závažnosti [Demmer et al., 2010]. Parodontální onemocnění u vaskulárních a jiných typů EDS tedy může být náhoda dvou nesouvisejících onemocnění. Tyto historické překryvy mezi pEDS a jinými podtypy EDS zamávaly s fenotypem pEDS. Navíc kloubní hypermobilita je v populaci též velmi častá, což komplikuje přesné zjištění ko-segregace těchto dvou znaků.

Zdroj: The Ehlers–Danlos Syndromes, Rare Types

 

Zdroje

Ehlers-Danlos syndrome--a historical review

Beighton Score

The hypermobility syndrome - Musculoskeletal complaints associated with generalized joint hypermobility

Prezentace Rodney Grahame - EDS - my first 50 years!

The lack of clinical distinction between the hypermobility type of Ehlers–Danlos syndrome and the joint hypermobility syndrome (a.k.a. hypermobility syndrome)

Peter Beighton Wikipedia

Edvard Ehlers Wikipedia

Henri-Alexandre Danlos Wikipedia

Studie zmiňující nesprávně diagnostikované pacienty - “A misdiagnosis was given to 56 % of patients [resulting in] inappropriate treatment in 70 % of the patients…. For 86 % of the patients, the delay in diagnosis was considered responsible for deleterious consequences.” - "Nesprávná diagnóza byla stanovena u 56 % pacientů (což vedlo k) nesprávné léčbě u 70 % (z těchto) pacientů... U 86 % pacientů byla časová prodleva v obdržení správné diagnózy zodpovědná za negativní následky." - Diagnosed prevalence of Ehlers-Danlos syndrome and hypermobility spectrum disorder in Wales, UK: a national electronic cohort study and case–control comparison

"Patients with EDS, especially those with EDS hypermobility type, are often misdiagnosed with conditions such as fibromyalgia, chronic fatigue syndrome, or depression, given the overlap of symptoms and the psychosocial impact they have on the patient" - "Pacienti s EDS, především pacienti s hypermobilním typem EDS, jsou často nesprávně diagnostikováni s fibromyalgií, chronickým únavovým syndromem anebo depresemi, kvůli překrývání symptomů a psychosociálnímu vlivu, který mají na pacienta." - Ehlers Danlos Syndrome